經(jīng)過近半個多世紀的發(fā)展，現(xiàn)代人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已在全世界范圍內(nèi)廣泛普及。據(jù)不完全統(tǒng)計，2019年我國的人工髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)量已經(jīng)超過了95萬例，且仍以接近每年20%的速度增長。

“我國引入人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)已有30余年。從關(guān)節(jié)假體使用損耗和假體附近骨損失的時間推算，我國即將進入大量關(guān)節(jié)置換后的‘翻修’時代。”北京大學(xué)首鋼醫(yī)院副院長關(guān)振鵬在接受《中國科學(xué)報》采訪時表示，其中，骨缺損的處理是翻修手術(shù)最為復(fù)雜的技術(shù)關(guān)鍵點之一。

近日，《先進藥物遞送評論》（Advanced Drug Delivery Reviews）刊發(fā)了關(guān)振鵬、芬蘭埃博學(xué)術(shù)大學(xué)教授張宏博、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授崔文國聯(lián)合團隊在骨再生治療領(lǐng)域的研究進展，他們首次在靜電紡絲和3D生物打印兩個技術(shù)層面介紹了骨再生材料的合成策略以及技術(shù)選擇。

業(yè)內(nèi)專家認為，該研究不僅在材料選擇與制作技術(shù)方面進行了系統(tǒng)全面的分析和論述，更可貴的是結(jié)合了實際臨床需求，從外科醫(yī)生角度出發(fā)，講述了對未來研發(fā)產(chǎn)品的期望。

骨科材料的“推陳出新”

1965年，美國科學(xué)家Urist首次提出誘導(dǎo)成骨理論，即具有骨誘導(dǎo)特性的生物材料可以誘導(dǎo)骨髓干細胞趨化并分化成骨細胞，誘導(dǎo)骨細胞在局部分泌礦化基質(zhì)和膠原蛋白，從而誘導(dǎo)形成新骨，在非骨骼環(huán)境中形成骨骼。

隨著學(xué)術(shù)界對骨替代材料研究的不斷深入，多種骨替代材料相繼研發(fā)問世，包括同種異體骨、脫礦骨基質(zhì)、人工合成骨傳導(dǎo)生物材料等。

目前，對于小范圍非應(yīng)力部位的骨缺損，骨科的“金標準”是同種異體骨移植，但其價格比較昂貴，而且只適用于小范圍或非負重區(qū)的填補。

對于大面積、負重區(qū)骨缺損的處理，業(yè)內(nèi)起初使用骨水泥、骨屑直接進行填補，但其遠期效果并不理想。而即便是先在骨缺損部位加入螺釘進行固定，效果依然不佳，隨后逐漸被臨床淘汰。

“現(xiàn)在，我們經(jīng)常使用的是一種叫鉭的金屬，它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)與人類骨結(jié)構(gòu)非常相似，都有‘小梁結(jié)構(gòu)’，骨組織可以很好地與鉭嵌入生長。同時，無論是機械應(yīng)力、密度和金屬惰性，它都非常適合作為植入物。”關(guān)振鵬說，目前，由鉭金屬制作的“小墊塊”成為了骨科翻修術(shù)的主流材料選擇。

但鉭墊塊也有局限性。

“首先鉭的價格非常昂貴，一個小小的墊塊都要數(shù)萬元；其次，鉭的密度比骨密度要大，而骨缺損修補材料與骨的密度差異是骨缺損修復(fù)遠期效果的主要影響因素。”崔文國認為，骨再生材料的研究不能單純地探索新材料，還要從新制作工藝尋求解決辦法。

新制作工藝帶來“新遇”

近年來，最為火爆的3D打印技術(shù)為骨科帶來了“新視野”。

據(jù)該論文作者之一、北京大學(xué)首鋼醫(yī)院骨科碩士研究生王一川介紹，國內(nèi)已經(jīng)有公司使用鈦合金進行3D打印成骨小梁結(jié)構(gòu)的骨缺損材料和植入物。“在保障骨缺損位置機械應(yīng)力的情況下，骨組織也能嵌入生長，而且材料價格也比較親民，遠期效果也很理想。”

但這同時也帶來一個問題：嵌入生長的不一定是骨組織，還有瘢痕或者其他軟組織。

“如何使填補材料更好的嵌入生長呢？我們需要制作具有模擬體內(nèi)局部微環(huán)境結(jié)構(gòu)特征的‘支架’，這時我們就想到了制備微納米纖維的電紡絲技術(shù)。”關(guān)振鵬說。

所謂的電紡絲技術(shù)是指對針頭內(nèi)高分子液體施加高壓電，使針頭內(nèi)液體帶有電荷，由于電荷之間互相排斥且與接地端互相吸引，使液體能夠克服表面張力射出針頭，從而獲得納米或微米尺度的細絲。

目前，電紡絲技術(shù)通過噴絲頭和收集器以及調(diào)節(jié)參數(shù)，制造具有不同形態(tài)的納米纖維，例如中空、芯套筒以及珠狀結(jié)構(gòu)和不同纖維直徑或其他獨特結(jié)構(gòu)的納米纖維，并在骨再生領(lǐng)域應(yīng)用。

“為了模擬骨的自然生長狀態(tài)，靜電紡絲纖維膜可以通過相關(guān)方式影響成骨細胞的增殖和分化仿生的粗糙度、動態(tài)壓縮變量，使成骨細胞更好的增殖附著，達到快速骨生成的目的。”關(guān)振鵬說。

不過，在臨床工作中，有很多關(guān)節(jié)置換的患者伴有嚴重的骨質(zhì)疏松。

“植入周圍骨的質(zhì)量直接決定著手術(shù)效果，于是，在植入假體或支持物上負載有利于骨再生的活性組分便是非常好的途徑。”王一川說。

仍需接受臨床實踐的“考驗”

雖然靜電紡絲和3D生物打印在生產(chǎn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)方面有巨大潛力，但在臨床應(yīng)用中也需要技術(shù)的提升。

“我們需要深入研究材料負載水平對機械和生物性能的影響，將宏觀的3D打印支架和微觀的微納米纖維相結(jié)合，實現(xiàn)宏觀新組織長入和微觀細胞行為調(diào)控，并尋求在靜電紡絲和3D生物打印支架中的平衡，以確保最佳性能。具體而言，因為材料需要滿足特定的要求才能確保制造方式高效和有效地運行，因此，在獲取優(yōu)化納米材料增強的骨組織工程支架時所采用的靜電紡絲和3D生物打印技術(shù)相結(jié)合，再優(yōu)化組合方法，實現(xiàn)宏觀和微觀的的統(tǒng)一。”關(guān)振鵬說。

此外，張宏博指出，還應(yīng)利用分子生物學(xué)方法進一步探索誘導(dǎo)下的詳細機制生物現(xiàn)象，進而從分子機理上給予證實，才能增強靜電紡絲和3D生物打印支架工程化優(yōu)選產(chǎn)品的性能；同時，要充分利用現(xiàn)有的靜電紡絲和3D生物打印支架，重現(xiàn)多功能支架，節(jié)省設(shè)計成本。

當然，任何一項新技術(shù)、新材料要實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，最為重要的是在臨床中得到驗證。它的安全性和有效性都需要在未來幾十年的臨床實踐中不斷總結(jié)。

一直以來，骨水泥是骨科最常用的“膠水”，常來固定植入物假體和骨的粘合劑，但其最終與人身體的主要應(yīng)力組織——骨組織存在許多差異。“在骨科的假體置換和骨缺損修復(fù)領(lǐng)域中，我們最終的追求就是純自然狀態(tài)，即手術(shù)后患者完全回歸原本健康的狀態(tài)，而且終生不需要進行二次手術(shù)翻修或植入物取出。”關(guān)振鵬期望。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.05.007